Adeus cancro?

A ativação de células T em tumores eliminou até metástases distantes em camundongos, descobriram pesquisadores de Stanford. Os pacientes com linfoma estão sa ser recrutados para testar a técnica em um ensaio clínico.

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A injeção de pequenas quantidades de dois agentes estimulantes imunes diretamente em tumores sólidos em camundongos pode eliminar todos os vestígios de câncer nos animais, incluindo metástases distantes e não tratadas, de acordo com um estudo realizado por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.

A abordagem funciona para muitos tipos diferentes de câncer, incluindo aqueles que surgem espontaneamente, descobriu o estudo.

Os pesquisadores acreditam que a aplicação local de quantidades muito pequenas dos agentes pode servir como uma terapia de câncer rápida e relativamente barata que provavelmente não causará efeitos colaterais adversos freqüentemente vistos com a estimulação imunológica do corpo.

“Quando usamos esses dois agentes juntos, vemos a eliminação de tumores em todo o corpo”, disse Ronald Levy , professor de oncologia. “Esta abordagem ignora a necessidade de identificar alvos imunes específicos de tumores e não requer ativação por atacado do sistema imunológico ou a personalização das células imunes de um paciente”.

Um agente já está atualmente aprovado para uso em seres humanos; O outro foi testado para uso humano em vários ensaios clínicos não relacionados. Um ensaio clínico foi lançado em janeiro para testar o efeito do tratamento em pacientes com linfoma.

Levy, que detém o Robert K. e Helen K. Summy Professorship na Faculdade de Medicina, é o autor principal do estudo, que foi publicado em 31 de janeiro na Science Translational Medicine . Instrutor de medicina Idit Sagiv-Barfi , PhD, é o principal autor.

‘Surpreendentes, efeitos do corpo inteiro’

Levy é pioneira no campo da imunoterapia contra câncer, em que os pesquisadores tentam aproveitar o sistema imunológico para combater o câncer. A pesquisa em seu laboratório levou ao desenvolvimento de rituximab, um dos primeiros anticorpos monoclonais aprovados para uso como tratamento anticancerígeno em humanos.

Algumas abordagens de imunoterapia dependem de estimular o sistema imunológico em todo o corpo. Outros visam os pontos de verificação que ocorrem naturalmente, que limitam a atividade anticancerígena das células imunes. Outros, como a terapia com células T de CAR recentemente aprovadas para tratar alguns tipos de leucemia e linfomas, exigem que as células imunes de um paciente sejam removidas do corpo e manipuladas geneticamente para atacar as células tumorais. Muitas dessas abordagens foram bem-sucedidas, mas cada uma tem desvantagens – de efeitos colaterais difíceis de manusear a tempos de preparação ou tratamento elevados e de alto custo.

“Todos esses avanços de imunoterapia estão mudando a prática médica”, disse Levy. “Nossa abordagem usa uma aplicação única de quantidades muito pequenas de dois agentes para estimular as células imunes apenas no próprio tumor. Nos camundongos, vimos efeitos surpreendentes do corpo, incluindo a eliminação de tumores em todo o animal “.

Os cânceres geralmente existem em um estranho tipo de limbo em relação ao sistema imunológico. As células imunes, como as células T, reconhecem as proteínas anormais, muitas vezes presentes em células cancerosas e se infiltram para atacar o tumor. No entanto, à medida que o tumor cresce, muitas vezes elege formas de suprimir a atividade das células T.

O método de Levy trabalha para reativar as células T específicas de câncer injetando quantidades de microgramas de dois agentes diretamente no local do tumor. (Um micrograma é um milionésimo de grama). Um, um curto trecho de DNA chamado um oligonucleótido CpG, trabalha com outras células imunes próximas para amplificar a expressão de um receptor ativador chamado OX40 na superfície das células T. O outro, um anticorpo que se liga ao OX40, ativa as células T para liderar a carga contra as células cancerígenas. Como os dois agentes são injetados diretamente no tumor, apenas as células T que se infiltraram são ativadas. Com efeito, essas células T são “pré-selecionadas” pelo corpo para reconhecer apenas proteínas específicas de câncer.

Rangers destruidores de câncer

Algumas dessas células T ativadas por tumor, então, deixam o tumor original para encontrar e destruir outros tumores idênticos em todo o corpo.

A abordagem funcionou surpreendentemente bem em ratos de laboratório com tumores de linfoma de rato transplantado em dois locais em seus corpos. Injetar um local de tumor com os dois agentes causou a regressão não apenas do tumor tratado, mas também do segundo tumor não tratado. Desta forma, 87 dos 90 ratos foram curados do câncer. Embora o câncer tenha ocorrido em três ratos, os tumores voltaram a regredir depois de um segundo tratamento. Os pesquisadores viram resultados semelhantes em camundongos com tumores de mama, cólon e melanoma.

Eu não acho que haja um limite para o tipo de tumor que poderíamos tratar potencialmente, desde que tenha sido infiltrado pelo sistema imunológico.

Os ratos genéticamente modificados para desenvolver espontaneamente câncer de mama em todas as suas 10 almofadas mamárias também responderam ao tratamento. Tratar o primeiro tumor que surgiu muitas vezes impediu a ocorrência de tumores futuros e aumentou significativamente a vida útil dos animais, descobriram os pesquisadores.

Finalmente, Sagiv-Barfi explorou a especificidade das células T por transplante de dois tipos de tumores para os camundongos. Ela transplantou as mesmas células de câncer de linfoma em dois locais e transplantou uma linha celular de câncer de colon em uma terceira localização. O tratamento de um dos locais de linfoma causou a regressão de ambos os tumores de linfoma, mas não afetou o crescimento das células de câncer de colon.

“Esta é uma abordagem muito direcionada”, disse Levy. “Somente o tumor que compartilha os alvos proteicos exibidos pelo site tratado é afetado. Estamos atacando alvos específicos sem ter que identificar exatamente quais proteínas as células T estão reconhecendo “.

Espera-se que o ensaio clínico atual recrute cerca de 15 pacientes com linfoma de baixo grau. Se bem sucedido, Levy acredita que o tratamento pode ser útil para muitos tipos de tumores. Ele prevê um futuro em que os clínicos injetem os dois agentes em tumores sólidos em seres humanos antes da remoção cirúrgica do câncer como forma de prevenir a recorrência devido a metástases não identificadas ou células cancerígenas persistentes, ou mesmo para evitar o desenvolvimento de tumores futuros que surjam devido a mutações genéticas como BRCA1 e 2.

“Eu não acho que haja um limite para o tipo de tumor que poderíamos tratar, desde que tenha sido infiltrado pelo sistema imunológico”, disse Levy.

O trabalho é um exemplo do foco de Stanford Medicine na saúde de precisão , cujo objetivo é antecipar e prevenir doenças no diagnóstico e tratamento saudável e preciso das doenças nos doentes.

Os outros co-autores de Stanford do estudo são o assistente de pesquisa sênior e gerente de laboratório Debra Czerwinski; professor de medicina Shoshana Levy , PhD; estudioso pós-doutorado Israt Alam, PhD; estudante de pós-graduação Aaron Mayer; e professor de radiologia Sanjiv Gambhir , MD, PhD.

Levy é membro do Stanford Cancer Institute e Stanford Bio-X .

O Gambhir é o fundador e titular da equidade da CellSight Inc., que desenvolve e traduz estratégias de multimodalidade para o tráfico de células e o transplante de imagens.

A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessão CA188005), a Sociedade de Leucemia e Linfoma , a Fundação Boaz e Varda Dotan e a Fundação Phil N. Allen.

O Departamento de Medicina de Stanford também apoiou o trabalho.

Por Crista Conger

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